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年銷超$20億“肺癌神藥”遭夾擊！3款國產新藥同臺競技，攻克耐藥正大天晴大突破
編輯說：日前，上海艾力斯生物自主研發的國產第三代EGFR-TKI靶向藥艾氟替尼的上市申請獲得CDE承辦受理。目前國內已有6款EGFR-TKI靶向藥獲批上市，阿斯利康的“王牌”、也是唯一一款第三代EGFR-TKI奧希替尼銷售額增長迅猛。豪森、艾森、艾力斯3款國產1類新藥已申報上市，“同臺競技”誰更驚艷？正大天晴搶跑，EGFR-TKI靶向藥即將步入第四代。
精彩內容
日前，上海艾力斯生物自主研發的國產第三代EGFR-TKI靶向藥艾氟替尼的上市申請獲得CDE承辦受理。目前國內已有6款EGFR-TKI靶向藥獲批上市，阿斯利康的“王牌”、也是唯一一款第三代EGFR-TKI奧希替尼銷售額增長迅猛。豪森、艾森、艾力斯3款國產1類新藥已申報上市，“同臺競技”誰更驚艷？正大天晴搶跑，EGFR-TKI靶向藥即將步入第四代。
6款EGFR-TKI靶向藥，奧希替尼一枝獨秀
據國家癌癥中心2018年發布的最新報告顯示，我國肺癌每年新發病例約78.1萬，發病率和死亡率在所有疾病中均高居榜首，非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌比重約80%-85%。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是一線治療EGFR基因突變的NSCLC的標準方法，目前已被廣泛應用于肺癌治療領域。
表1：全球已上市的EGFR-TKI靶向藥物
（來源：米內網數據庫、公開資料）
據米內網全球藥物研發庫，經過10多年的發展，目前全球已上市的EGFR-TKI靶向藥物共分三代：第一代代表藥物為阿斯利康的吉非替尼、羅氏的厄洛替尼、貝達的�？颂婺�。研究結果顯示，3款一代EGFR-TKI療效相當，然而約50%的患者在9-14個月后會出現EGFR-T790M突變引發的耐藥；第二代代表藥物為勃林格殷格翰的阿法替尼、輝瑞的達可替尼。二代EGFR-TKI進行克服耐藥的初步探索，但副作用相對較大；第三代代表藥物為阿斯利康的奧希替尼，能有效克服T790M突變導致的耐藥性問題。
從6款EGFR-TKI靶向藥物2018年全球銷售情況看，奧希替尼以18.6億美元領先。據阿斯利康季度報數據，2019年前三季度，奧希替尼以23.05億美元的全球銷售額成為阿斯利康的頭牌。
圖：2013-2018年中國公立醫療機構終端EGFR-TKI靶向藥物銷售情況（單位：億元）
（來源：米內網中國公立醫療機構終端競爭格局）
目前全球已上市的6款EGFR-TKI靶向藥物均已在國內上市，從近幾年來中國城市公立醫院、縣級公立醫院、城市社區中心以及鄉鎮衛生院（簡稱中國公立醫療機構）終端銷售額看，吉非替尼、�？颂婺峋�2017年納入全國醫保，2018年銷售額有較大提升；吉非替尼于2018年底已被納入全國集采實現大降價，2019年銷售額或有所下滑；厄洛替尼雖通過談判也納入全國醫保，但近幾年來銷售額逐年下降；阿法替尼暫未納入醫保，銷售表現一般；奧希替尼作為唯一一款三代EGFR-TKI靶向藥物，在國內上市后銷售額增長迅猛。
奧希替尼是T790M陽性NSCLC患者的首選治療藥物，但昂貴的價格令不少患者“望而卻步”。2018年10月10日，國家醫保局發布通知，將17種抗癌藥納入乙類醫保范圍，平均降幅56.7%。其中奧希替尼降幅達71%，由此前的52800元/盒/月降至15300元/盒/月，大大提高了患者的用藥可及性。
國產第三代靶向藥嶄露頭角，3款新藥誰更優秀？
表2：已申請上市的國產第三代EGFR-TKI靶向藥
（來源：米內網數據庫、公開資料）
隨著適應癥的擴大及獲批地區增加，奧希替尼的銷售額增長迅速，而在國內，該產品通過談判順利進入醫保目錄，大大提高患者的用藥可及性，市場有望進一步放量。目前國內市場除了奧希替尼，國內藥企自主研發的國產第三代EGFR-TKI靶向藥也逐漸嶄露頭角，浙江艾森藥業的艾維替尼、豪森藥業的奧美替尼、上海艾力斯生物的艾氟替尼均已申報上市。
由艾森醫藥自主研發的艾維替尼可靶向EGFR敏感突變（19del、21L858R）和T790M突變，獲得國家“十二五”、“十三五”重大新藥創制科技重大專項支持，于2014年9月獲批臨床，2015年分別在中國和美國啟動I期臨床，其有條件上市申請于2018年6月獲得CDE承辦受理，同年8月被納入優先審評。目前艾維替尼在國內登記的臨床試驗共有9項，涉及的適應癥包括晚期非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤等。
2019ASCO年會上，艾維替尼展示其治療中國EGFR-T790M突變陽性的非小細胞肺癌患者的臨床研究結果：200多例受試者中，90%靶病灶明確縮小，客觀腫瘤緩解率(ORR)為52.2%，疾病控制率(DCR)為88.0%，中位疾病緩解持續時間(DOR)為7.64個月。安全性數據顯示，艾維替尼治療受試者報告的不良事件主要為1級或2級，主要不良事件和已批準上市的EGFR-TKI類似。這一臨床研究結果表明，受試者接受艾維替尼治療的療效明確，安全性且耐受性良好。
由豪森藥業自主研發的奧美替尼（HS-10296）能夠不可逆地、高選擇性地抑制EGFR敏感突變和EGFR T790M耐藥突變，避免非選擇性代謝物的產生的同時更易突破血腦屏障。2019年4月，豪森藥業遞交奧美替尼有條件上市申請獲得CDE承辦受理，同年6月被納入優先審評。目前HS-10296在國內登記的臨床試驗共有8項，涉及的適應癥包括EGFR突變的晚期非小細胞肺癌、局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
2019WCLC大會公布了奧美替尼二線治療EGFR T790M突變陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的II期研究結果。試驗納入244名患者，最終182名患者完成治療，總體患者中位治療時間為9.5個月，中位隨訪時間為4.7個月，經獨立評審委員會評估的結果顯示，ORR為68.4%，DCR為93.4%。安全性方面，3級及以上治療相關AE發生率為20.9%，藥物相關嚴重AE發生率為10.2%。此臨床數據與奧希替尼AURA17的II期臨床結果比較，奧美替尼ORR、DCR與奧希替尼比肩，但腦轉移控制能力遜于奧希替尼，3級以上不良反應的發生率也高于奧希替尼。
由上海艾力斯生物自主研發的艾氟替尼為新型的第三代不可逆、選擇性的EGFR-TKI靶向藥。該產品于2016年9月獲批臨床，其上市申請于2019年12月10日獲得CDE承辦受理，12月17日即擬納入優先審評。目前艾氟替尼在國內登記的臨床試驗共有9項，涉及的適應癥包括晚期非小細胞肺癌、局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
2019ESMO年會公布了艾氟替尼最新1/2期臨床研究數據，試驗納入130例第一代或第二代EGFR-TKI治療后進展的局部晚期或轉移性T790M突變陽性的NSCLC患者（劑量爬坡組14例；劑量擴展組116例）。經獨立評審委員會評估的結果顯示，劑量擴展組116例患者ORR為76.7%，DCR為88.1%，DOR尚未達到。
正大天晴搶跑，第四代EGFR-TKI也來了
專門針對T790M突變耐藥的第三代EGFR-TKI靶向藥奧希替尼解決了約50%的EGFR抑制劑耐藥問題，不過腫瘤細胞在藥物壓力下仍在不斷變異，新的耐藥問題隨之而來，目前在服用奧希替尼患者當中，20%-40%會產生19Del、T790M、C797S或L858R、T790M、C797S兩種類型的三重突變。
令人驚喜的是，正大天晴第四代EGFR-TKI靶向藥（TQB3804）在中國率先步入I期臨床，這意味著，一旦該產品成功獲批上市，使用第三代靶向藥耐藥后的EGFR突變晚期NSCLC患者無藥可用的困境將得以改善。
米內網數據顯示，正大天晴TQB3804片臨床申請于2019年4月獲得CDE承辦受理，隨后獲得臨床試驗默示許可；同年11月，TQB3804片I期臨床試驗登記成功，登記號為CTR20192284，目前該臨床試驗還處于“進行中（招募中）”狀態。
據悉，TQB3804不僅能克服第三代EGFR-TKI靶向藥耐藥后產生的兩大類常見三重突變，更能抑制EGFR野生突變和前二代靶向藥物引發的T790M突變。從藥物發現至IND審評歷時整整四年，有望成為破解C797S耐藥突變的第四代EGFR靶向抑制劑。
在臨床前試驗中，TQB3804片對于19del/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即殺死一半癌細胞所需要的藥物濃度）為0.46nM、0.13nM、0.26nM及0.19nM，這提示TQB3804對第一代至第三代EGFR-TKI靶向藥耐藥后出現EGFR三重及二重突變的腫瘤細胞均有不錯的抑制能力。
來源：米內網數據庫、公開資料
注：數據統計截至12月20日，如有疏漏，歡迎指正！ | 
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