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近日，禮來與基因編輯公司Precision BioSciences達成一項潛在高達27億美元的合作，開啟了對杜氏肌營養不良(DMD)基因療法的布局，成為研究該領域為數不多的藥企之一。
杜氏肌營養不良癥(DMD)是一種由抗肌萎縮蛋白(Dys)基因突變引起，會導致全身肌肉漸進性損傷和運動機能衰退的X染色體連鎖隱性遺傳病，多發于男性，女性多為攜帶者。據相關統計DMD在男嬰中的發病率約為1/6000-1/3500，整體患病率約為15/100000-20/100000。通常情況下，患者在4歲左右就會出現步行異常，行動遲緩，無法穩定站立等癥狀，12歲左右則需要依賴器械出行，并最終在20歲左右由于呼吸和心臟功能衰竭導致死亡。
然而截止目前，DMD在臨床上尚無能夠治愈此類疾病的療法。
糖皮質激素作為治療DMD的傳統方式，雖能延緩疾病進展，但存在嚴重的不良反應。另外也有采取外顯子跳躍療法可用來治療部分DMD患者，目前已經有Sarepta Therapeutics公司的兩款藥物先后被FDA于2016年、2019年批準上市，分別是Eteplirsen(Exondys 51)與Golodirse(Vyondys 53)。另有針對45/51/53號外顯子的外顯子跳躍藥物正在研發當中。但該療法還存在遞送效率低的技術難題，此外半衰期相對較短，患者需要每隔兩周進行一次肌肉注射。
隨著基因療法的不斷發展，針對DMD又有了新的發現，其中采用基因編輯治療DMD可直接切除發生突變的外顯子，該療法的最大優勢在于可以真正治愈患者，且無需反復地用藥。此外還包括以AAV病毒介導的基因療法，然而抗肌萎縮蛋白的基因長約2600kb，遠遠超過AAV病毒的負荷量以致很難導入機體發揮作用。因此，可將部分截短但仍足以發揮功能的抗肌萎縮蛋白基因載入一些對肌細胞有較好親和性的AAV病毒載體，從而達到治愈的目的。但該方法目前難以建立持久的蛋白表達。
其實在禮來之前，輝瑞是最早布局DMD的制藥巨頭之一，早在2016年輝瑞就收購了基因編輯公司Bamboo Therapeutics用于DMD領域新藥的研發。但直到今年5月份，輝瑞的研發進程才有了新進展。此外，Sarepta Therapeutics也正在研究針對DMD的基因療法SRP-9001，目前也取得了較好的進展。
根據Grand View Research報告測算，預計2023年全球DMD藥物的市場規模將達到41.1億美元，并將以41.3%的年復合增長率增長。
現如今，隨著禮來的重磅加入，也許會給DMD治療帶來新的轉機。
以下是本文整理的相關研究進展。
1、禮來與Precision BioSciences
近日，禮來與Precision BioSciences達成一項合作協議，雙方約定使用Precision的ARCUS基因組編輯平臺來研究和開發潛在遺傳疾病的療法，禮來有權選擇三個基因靶標，包括DMD的相關研究。在合作期間，Precision主要負責領導臨床前研究和有關新藥研究申請(IND)的支持活動，而禮來負責臨床開發和商業化過程。
據悉，ARCUS是Precision發現和開發的具有高度特異性和多功能的基因組編輯技術平臺，它使用特定序列的DNA切割酶或核酸酶，旨在插入(敲入)、移除(敲出)或修復活細胞和生物體的DNA。其中I-CreI是天然存在的基因組編輯酶，該酶是一種歸巢核酸內切酶，主要存在于萊茵衣藻中，可以對細胞DNA進行高度特異性的切割，從而在源頭上糾正遺傳缺陷的問題，同時在編輯后自我失活，以避免編輯非目標位點。
截至目前，ARCUS通過動物模型顯示出除治療DMD以外的遺傳性疾病的潛力，包括常染色體顯性視網膜色素變性(adRP)、家族性高膽固醇血癥(FH)和遺傳性甲狀腺素運載蛋白淀粉樣變性(ATTR)。其中ARCUS治療DMD的方法在于通過刪除外顯子45-55來恢復肌營養不良蛋白的表達。
此次合作對禮來而言，正是看中了Precision的ARCUS技術，此外基因編輯技術正在成為一種有前途的療法，可以解決目前尚無有效治療手段的遺傳性疾病，禮來可通過該平臺從而創造具有轉化潛力的藥物。
2、輝瑞與Bamboo Therapeutics
2020年11月，輝瑞宣布其正在開發治療DMD的研究性基因治療候選品PF-06939926獲得了美國FDA的快速通道資格認定。
該認定是基于PF-06939926 Ib期臨床的最新數據。其中9例非臥床DMD男孩的初步數據表明，PF-06939926靜脈輸注治療具有良好的安全性、并且抗肌萎縮蛋白的表達水平可持續12個月。
PF-06939926是輝瑞于2018年啟動的Ib期多中心、開放標簽、非隨機、遞增劑量研究。本次研究的目的是評估這種研究性基因療法的安全性和耐受性。PF-06939926采用AAV9載體，攜帶截短或縮短版本的人類肌營養不良蛋白基因，由人類肌肉特異性啟動子控制。而AAV9衣殼具有靶向肌肉組織的潛力，是相對比較合適的載體。
3、Sarepta與羅氏
Sarepta Therapeutics是罕見疾病精密基因醫學的領導者，目前針對DMD的基因療法包括SRP-9001。2020年9月，Sarepta公布了SRP-9001的研究數據結果。根據4例非臥床患者（4-7歲）的2年隨訪數據結果顯示，在一次性注射SRP-9001后2年，NSAA評估較基線平均繼續提高。在2年期間內，所有患者對SRP-9001的耐受性良好。
SRP-9001旨在將編碼微營養不良蛋白的基因傳遞到肌肉組織，使肌肉細胞表達微營養不良蛋白。其優勢在于，無論DMD患者的基因突變存在于抗肌萎縮蛋白(Dystrophin)基因的何處，SRP-9001都有帶來治療效果的潛力。2019年12月，羅氏與Sarepta簽署了一項28.5億美元的許可協議，獲得了SRP-9001在美國以外地區的獨家權利。Sarepta負責SRP-9001的全球開發和制造，并計劃在美國將SRP-9001商業化。
2020年7月，SRP-9001獲得美國FDA授予其治療DMD的快速通道資格。此外，SRP-9001還被FDA授予了罕見兒科疾病資格。SRP-9001在美國、歐盟、日本還被授予了孤兒藥資格。
雖然DMD領域還沒有基因療法相關產品獲批，但是從輝瑞以及Sarepta與羅氏正在進行的相關研究結果來看，基因療法還是值得被期待的。
（信息來源：貝殼社）） | 
