然而，由于RAS蛋白結構和底物親和力的特殊性，研究人員歷經40年才打破“不可成藥”的“魔咒”，今年5月，FDA 對 全球首款RAS 靶向療法 AMG510 開放快速通道，加速批準上市，讓我們對成功治療 RAS 突變癌癥重新燃起了希望。

盡管如此，AMG-510也僅僅能治療RAS驅動的一小部分癌癥類型，主要是由于RAS特殊的球形結構，且缺乏與小分子藥物結合的“口袋”，使得藥物無法攻破原癌基因堡壘，打入敵軍內部。

近日，利茲大學的研究人員另辟蹊徑，發現了一種靶向“RAS”突變蛋白的新方法，他們在RAS表面發現了一個“裂縫”，可以用來開發新型抗癌藥物。相關研究以RAS-inhibiting biologics identify and probe druggable pockets including an SII-α3 allosteric site為題發表于《Nature communications》雜志。

2017年，利茲大學和Avacta生命科學公司合作開發了一款可代替傳統基于動物源性抗體檢驗生物分子和生命過程的Affimer技術，該技術中的Affimer蛋白存在一種類似抗體的表面結合區域，能緊密結合靶標分子，量化其含量和活性，從而輕松并可靠地跟蹤分子運動軌跡和它們對各種刺激的反應，讓疾病研究更加行云流水。

在這項最新的研究中，科研人員利用該技術確定了兩種Affimer結合蛋白“K3 和 K6”，研究發現它們能抑制核苷酸交換、并調節下游信號通路。

不僅如此，研究人員發現它們分別寄存在近日發現的兩種可成藥口袋“SI/II”與“SII”中。其中Affimer K6 結合在 SI/SII口袋中，而Affimer K3則充當SII區域的非共價抑制劑，可揭示野生型 RAS 的構象異構體，并攜帶可成藥的 SII/α3口袋。

那么“SI/II”與“SII”又是什么來頭呢？研究指出，SI/II經常呆在 RAS 基因的 Switch I 和 Switch II 區域之間，該區域涉及核苷酸交換因子的結合，而SII則身處Switch II循環下，值得一提的是，目前以Switch II為靶點已經開發出了一系列RAS抑制劑。